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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“开局就是决战！”多地“新春第一会”拼经济******
中新网1月30日电(中新财经记者 左宇坤 石睿)“开局就是决战、起步就要冲刺”“开年就是开工，开工就要实干”“全力以赴冲刺开门红、决胜全年红”，农历新年后的首个工作日，多地已紧锣密鼓召开“新春第一会”、明确“一号工程”……力求在2023年的经济发展中勇夺先机。
1月28日召开的国务院常务会议要求，推动消费加快恢复和保持外贸外资稳定，增强对经济的拉动力。在促进经济稳步回升的积极信号下，各地除了重申经济发展目标，还从促消费、稳外贸等多方面进行了积极部署，优化营商环境也成为了不约而同的开年任务。
资料图。 李和平 摄下决心，“一把手”开工鼓干劲
28日，中国GDP第一大省广东省委、省政府召开全省“高质量发展大会”，省内各地级及以上市的市委书记、部分省级职能部门“一把手”立下“军令状”。
广州市委书记林克庆表示，广州市计划2023年GDP突破3万亿元，增长6%以上，投资、消费、进出口要实现“三个1万亿”的目标；深圳市委书记孟凡利表示，2022年深圳GDP同比增长3.3%，增速领跑四大一线城市。
“经济发展不可能继续拼土地、拼价格、拼劳动力，唯有通过高质量发展实现‘突围’。” 在广东省委书记黄坤明看来，“如果广东是慢步或者原地踏步，不敢迎难而上，不愿放开手脚大干一场，我们心里应当感到不安。”“扎扎实实抓好今年，抓好5年，再深耕10年、30年，必定能再造一个新广东、再创让世界刮目相看的新奇迹。”
同样由“一把手”在开工第一天鼓干劲、定目标的地方还有很多。
北京市委书记尹力在春节后首个工作日前往海淀区调研，要求2023年要推动经济运行整体好转，力争一季度经济社会发展“开门红”，推动高质量发展取得新成效。尹力强调，要把恢复和扩大消费摆在优先位置，充分发挥投资的关键性作用，持续释放市场主体活力等。
上海市委书记陈吉宁在春节后第一个工作日到上海自贸试验区察看，他要求，对标国际最高标准、最好水平，加强主动谋划和系统设计，深化集成性改革和制度型开放，找差距、强弱项、拉长板，尽快形成自贸区新一轮建设行动方案，打造新时代改革开放新高地。
1月28日早高峰时段，北京市民出行。当日是癸卯兔年的首个工作日。 中新社记者 易海菲 摄定目标，全年工作“划重点”
鼓足干劲后，多地也将自己的“开年重磅大戏”提上议程。
春节后上班第一天，重庆市建设成渝地区双城经济圈工作推进大会召开，明确提出把双城经济圈建设作为重庆“一号工程”和全市工作总抓手总牵引。
重庆市委书记袁家军强调，要聚焦“两中心两高地”战略定位，以建成高质量发展高品质生活新范例为统领，争当西部地区高质量发展排头兵，打造具有全国影响力的科技创新基地，勇当内陆省份改革开放探路先锋。
同样提出了“一号工程”的还有浙江，且一下提出了三项。“开年第一会”上，浙江官方明确，今年将更大力度实施数字经济创新提质“一号发展工程”，实现营商环境优化提升“一号改革工程”大突破，实施“地瓜经济”提升能级“一号开放工程”。
陕西则提出了“三个年”活动。28日，陕西省委、省政府召开全省开展高质量项目推进年、营商环境突破年、干部作风能力提升年“三个年”活动动员会。
陕西省委书记赵一德强调，全省各级各部门要把开展“三个年”活动作为一以贯之推动工作落实的重要抓手，作为扭住要害补齐短板弱项的关键之举，作为纲举目张提振预期信心的战略考量。
资料图：厦门港海沧集装箱码头。中新社记者 王东明 摄明部署，吹响优化营商环境新号角
作为全国经济中心城市的上海，在农历新年后的首个工作日召开了2023年全市优化营商环境建设大会，不难看出优化营商环境对经济高质量发展的重要助力作用。
上海市委书记陈吉宁在会上强调，优化营商环境对于开好局、起好步意义重大。要充分认识新征程上优化营商环境是落实国家战略任务的重要内容，是提升国际核心竞争力的内在需要，是当前稳预期、强信心的关键举措。
多地不约而同将优化营商环境作为新一年的重要“功课”。
河南省委书记楼阳生强调，要把打造市场化、法治化、国际化的一流营商环境作为全局性战略性工程，按照审批最少、流程最优、体制最顺、机制最活、效率最高、服务最好的要求，系统性重塑行政审批制度，推进要素市场化配置改革，强化企业全生命周期服务，让国企敢干、民企敢闯、外企敢投。
河北省委书记、省人大常委会主任倪岳峰在河北省优化营商环境企业家座谈会上提出，严格落实对国企民企平等对待的要求，在政策、资源、技术、服务等方面一视同仁，切实抓好国家和省稳经济一揽子政策末端落实，着力帮助企业纾难解困、加快发展，鼓励民营企业积极投入到推进中国式现代化河北场景落地见效的火热实践中来。
吉林省委、省政府同样召开了全省优化营商环境加快项目建设大会。吉林省委副书记、省长韩俊强调，坚持把营商环境建设作为头等大事，营造人人重视营商环境、人人都是营商环境、时时处处都讲营商环境的良好生态，进一步提振市场信心，推动吉林全面振兴不断取得新突破。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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